尹保民医生的科普号

多年来，为了减少出生缺陷的发生，我国广大医务工作者进行了多方面的努力，但是出生缺陷的发生率仍然居高不下。近年的研究表明，对于降低出生缺陷的发生的主要环节，是对孕前及早孕的干预。2009 年国务院将增补叶酸预防神经管缺陷项目纳入国家重大公共卫生项目，对准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸预防神经管缺陷。通过上述的叶酸补充，是我国的出生缺陷发生率有所下降，但仍然高于发达国家。通过对多个省会城市孕妇使用叶酸补充剂调查发现，孕早期叶酸补充剂使用率仅为74.1%,孕中、晚期仅为35%和28.4%；孕中晚期叶酸摄入量明显低于我国孕妇膳食标准孕期叶酸推荐摄入量（RNI600ug/d）降低。近年来国内大量专家的潜心研究，发现妇女人群中部分叶酸代谢障碍患者的存在是导致胎儿出生缺陷的主要原因之一（这部分妇女也是将来患H型高血压的潜在高危人群）。这部分人通过常规的叶酸补充起不到对出生缺陷的畸形预防。为此，越来越多的医院将对孕前或孕早期妇女叶酸代谢障碍的检测作为产前检查的一项必备措施（精准医学），通过对这部分叶酸代谢障碍妇女的个体化适量叶酸补充，可以有效的预防出生缺陷的发生，使出生缺陷的发生率明显下降，达到一级预防（病因预防）的目的。所谓精准医学是根据患者的临床信息和人群队列信息、应用遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和方式，实现精准疾病分类及诊断，制定个性化疾病预防和治疗方案。精准医学的目的不仅在于患者发病了以后怎么办，而且在于对全生命周期的健康维护。因此精准医学包括两方面，一是精准健康，二是精准医疗。什么是叶酸代谢障碍？主要指部分人由于叶酸代谢通路中的关键基因突变导致酶活性降低，使得已被机体吸收的叶酸不能正常发挥生理功能，即叶酸代谢途径中的关键基因MTHFR（ 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶）基因的C677T、A1298C位点的基因多态性对其编码的酶的活性和热稳定性产生巨大影响，例如，携带TT基因型的人群，其MTHFR酶活性在37℃时，较正常基因型CC型降低50~60%；MTHFR 677CT与1298AC发生发生协同作用时，也会导致其编码的酶活性减弱，只有正常基因型的36%。MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶） 66GG基因型和66AA基因型比较，个体发生NTDs（神经管畸形）的风险增加到2.6倍 (OR = 2.6，95%CI = 1.3-5.3)。这三个基因位点的突变均为错义突变；众多研究表明，MTHFR C677T基因多态性还会增加前列腺癌、口腔癌、甲状腺癌等癌症，以及脑血管疾病II型糖尿病等很多疾病的风险。与此同时，MTHFR A1298C也与包括宫颈癌等多种疾病易感性相关，所以该基因会对多种疾病的发生和发展产生影响。叶酸代谢障碍一般情况下，表现为叶酸的相对不足，即摄入正常剂量的叶酸仍无法满足机体对叶酸的需要。这种叶酸代谢障碍是终身性的，这种代谢障碍造成的个体叶酸相对性缺乏是长期性的。由于孕期代谢机能的改变，使得准妈妈对叶酸的需求增加 ，叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时对个体造成的危害最大。存在代谢障碍的女性，如不能采取有效的干预方案，那么生育缺陷宝宝的发生率明显增加。对于存在叶酸代谢障碍的人群，持续的叶酸补充对于控制同型半胱氨酸（HCY）水平是重要的和必要的。如果12周以后即停止叶酸干预，容易导致存在叶酸代谢障碍人群叶酸缺乏而导致HCY水平升高，从而引发贫血、妊娠期高血压疾病、晚发性自然流产等疾病。近年来发现，孕妇血浆中HCY水平升高可直接影响宫内胎儿的生长发育，发生胎儿流产、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、新生儿出生缺陷以及一些妊娠相关疾病(如子痫前期、胎盘早剥、胎盘血管疾病)，并可能与早产、低体重儿等的发生密切相关。对于胎儿发育来讲，例如，近年来在我国发病第一的胎儿先天性心脏病研究表明，先天性心脏病（CHD）是环境因素与遗传因素共同作用所致的多基因遗传病。当叶酸代谢障碍导致HCY升高，可影响胚胎早期心血管发育。近10年来发现孕期服用叶酸能够明显缓解HCY对心血管发育的毒性，预防CHD、特别是圆锥总干缺损和复杂青紫型CHD的发生。另一种常见的神经管畸形是神经管未能闭合所造成的严重的先天缺陷。在1998年的国际同型半胱氨酸大会上, 母亲血浆HCY与子女NTDs的相关性,已得出较为肯定的结论。叶酸代谢障碍导致母体HCY水平升高，转运给胚胎的HCY浓度增高，从而干扰胚胎神经管的闭合。同时，由于快速生长发育时期DNA甲基化至关重要。叶酸代谢障碍导致低甲硫氨酸，使得DNA低甲基化，引起神经管闭合异常。叶酸代谢障碍的人群对于母体而言，如复发性流产与血液高凝状态密切相关，其机理可能是胎盘动脉栓塞引起胚胎血供不足、绒毛缺血性坏死。而叶酸代谢障碍导致的高同型半胱氨酸血症是血液高凝状态及相关疾病的独立危险因素；叶酸代谢障碍导致胚胎发育所必须的DNA和蛋白质甲基化不足，也是造成胚胎发育停止、流产的重要原因。 由于我国幅员辽阔，民族众多，MTHFR、MTRR基因多态性在各地人群中存在差异，因此，通过大样本的流行病学调查，研究本地人群的遗传特征，为有关部门制定公卫政策提供依据，对于降低出生缺陷，提高人口素质有着积极的意义。按照目前全国叶酸代谢障碍的人群基因图谱来看，华南地区人群存在叶酸代谢障碍风险的比例约为10%左右、长江流域为15%左右，而北方地区高达30%左右。叶酸代谢障碍的人群需要重点关注。通过对叶酸代谢障碍遗传检测--筛查出风险人群，给予个体化的精准干预，以达到预防出生缺陷及孕期疾病的目的，保障母婴健康！ 研究还表明，叶酸代谢障碍除了与孕期并发症及出生缺陷有密切的关系以外，还与心脑血管疾病、脑卒中、骨质疏松及糖尿病等疾病也有密切关系。，如果能够早期发现叶酸代谢障碍患者，孕前开始补充超常量的叶酸可明显减少胎儿出生缺陷的发生，孕后继续补充叶酸将起到预防心脑血管疾病和肿瘤的发生，这将对于叶酸代谢障碍患者起到根本的保健预防作用。

十月怀胎，一朝分娩，准妈妈怀孕期间既有孕育宝宝的幸福和期待，又会经历很多风浪和辛苦，甚至煎熬和焦虑?。隆冬来到，天气干燥，气温变化多端。生活环境，办公地点，公共场所到处都是咳嗽，感冒人群，而妊娠的准妈妈们抵抗力低下属于易感人群，一旦感染就会很焦虑担心。既要忍受疾病的痛苦，又要担忧感冒对腹中宝宝的影响。那么日常生活中，我们该如何预防上呼吸道感染呢？出现了上呼吸道感染又如何应对呢？什么是感冒？我们常说的感冒实际上是指急性上呼吸道感染，分为普通感冒和流行性感冒（流感），普通感冒是由不同种类病毒感染引起的上呼吸道病症；流行性感冒是流感病毒感染引起的，每年呈季节性流行，好发于冬春季节，主要通过空气飞沫传播和直接接触传播。急性上呼吸道感染有哪些症状呢？普通感冒最常见症状为，打喷嚏，鼻塞，流涕，咽干、咽痒或灼热感，很少出现发热，症状轻，多数患者5-7天可自愈；流行性感冒，主要以发热、头痛、肌肉和全身不适起病，体温可达39-40℃，可有畏寒、寒战，全身肌肉关节酸痛，常有鼻塞、鼻涕、咽痛，干嗽，胸骨后不适，等全身症状，潜伏期多为2-4天，症状重，并发症多，恢复较慢。急性上呼吸道感染，孕期如何预防？急性呼吸道感染性疾病的传播途径主要还是通过飞沫传播，所以预防最佳途径仍然是少出门、少去人多的公共场合，如出行尽量戴口罩。出入公共场所更要佩戴口罩，尽量避免近距离接触已患上呼吸道感染的家庭成员，如须接触时应佩戴口罩。勤洗手。其次注意室内通风，以保持空气新鲜。出门回家一定注意手卫生，使用肥皂、洗手液在流动水下清洁洗手，保持良好卫生习惯，远离病毒同时保持良好的饮食和作息，病毒无懈可击。出现如下症状，请立即就医发热、长期持续咳嗽、稠厚脓性鼻涕和痰液、咽痛加剧、呕吐、胸闷、憋气、心慌等。孕期不慎感冒，能用药吗？孕期并非所有药物都不能用，但也不能随意用药，对于发热的孕妇，首先是退热，退热药物对乙酰氨基酚片短期使用对于孕妇来说是安全的。头孢类抗生素都属于B类用药，孕期用药是较安全的，还有一些中成药制剂也是相对安全的，准妈妈可以在医师的指导下对症用药。常用的治疗感冒的药物如小柴胡冲剂或银黄颗粒等。在发现自已可能感冒或感冒一定注意饮热水。既可以增强代谢能力又可以促进血液循环提高抵抗力。无论如何孕期应该注意预防感冒才是最正确的选择。

1为什么捐献脐带血？专家指出：提倡大家捐献出来脐带血，因为一个足够大、足够优质的脐带血公共库可以帮助很多患者。另一方面，脐带血毕竟是家庭自己的，存起来也当然可以。脐带血中包含多种细胞类型，具有良好的医学潜在价值。     在国外，公共库和家庭库是分开的，这可能导致公共库的生存困难。ACOG和RCOG在推荐中建议捐献也是基于这个背景。而在我国，公共库和家庭库在一起，相互补充，这种模式叫混合库。因此，不管捐献还是存入家庭库，主要取决于个人及家庭的考量，都有医学价值。如果家庭选择自存脐带血，大家可能会关心其应用情况：自存脐带血应用情况如何？专家指出：在这次第十届全国脐带血大会上，北京京都儿童医院孙媛教授分享了“自体脐带血应用治疗再障协作组报告”，介绍了一项再生障碍性贫血的多中心研究结果。23例患儿接受自体脐血移植后，成功脱离输血且全部存活。其中介绍到的一个案例，就是前面提到的冻存19年的患者。这个案例同时打破了自体脐血只能用于儿童、冻存多年后不能用等偏见。通过参加这几次脐带血大会，我也看到了很多新的课题。这些研究瞄准了脐带血里的多种细胞，开拓了它的应用范围。比如间充质干细胞、单个核细胞，让脐带血在再生医学领域有了不少应用研究。此前，美国的库茨伯格教授就分享了脐带血治疗脑瘫、自闭症等研究。

    对于人们来说，深低温保存技术其实并不神秘，特别是做过试管婴儿的孕妈妈。长期冷冻可能影响细胞复苏后的活性，影响移植。2016年，江苏的黄女士生下了中国冷冻最久的一个胚胎宝宝，保存时间是18年。这次全国第十届脐带血大会上也报道了一个再障患者，他的脐带血被冻存了19年。这个孩子2003年出生，2021年患病，去年底移植，目前恢复良好。    由此可见，冷冻的时间多半不会是问题所在。

近年来，脐带血除了用于血液疾病的治疗，在很多新的领域也在被研究、被开发。脐带血肯定并不只用于儿童，恰好相反，越来越多的成年人、甚至老年人接受了脐带血移植。比如，日本脐带血移植情况，他们的非血缘脐带血移植患者中0-19岁的占比低于20%。另外，根据四川脐血库提供的数据，去年有71%的出库脐带血用于成年人。    脐带血的确存在双份移植这种方式，不过单份移植在亚洲仍然是主流。单份脐血移植可用于100KG以内的体重。据专家介绍，欧美人中位体重明显比亚洲人大，所以他们采用了双份移植的策略，这也是网上说法的来源。但是双份移植很难明确优势份，不利于脐血的选择。以中国、日本为代表的亚洲国家主要选择单份移植，尤其是日本，他们现在是脐带血移植数量最多的国家，一年可以做到1500例。而我们国家可以做到600多例，目前排在第二。至于脐带血量的问题，这和脐带血里面的造血干细胞数量有关。这个数量和其他类型的干细胞移植相比，大约是1/20。虽然专家介绍，他们优化后的方案已经把脐血的植入率提高到了97%以上。但对于其他移植团队来说，仍然会担心植入慢的问题。    针对这个问题，最好的方法还是造血干细胞扩增技术。目前，这一领域可能已经处于突破的临界点上。今年2月，Nature上发表一项重磅研究，斯坦福大学、东京大学的科学家建立了一种纯化学、无细胞因子的脐带血造血干细胞培养体系。4月，美国FDA又批准了一款脐带血扩增产品。扩增技术还可以和基因编辑技术结合，能治疗的疾病将会更多。    总之，脐带血的用途越来越多，使用越来越广泛。前景广阔。

野蜂飞舞之突发耳鸣一觉醒来，高中生小王发觉自己出现了耳鸣的症状，原本以为仅仅是学习压力过大导致。可是几天之后，小王耳鸣的症状不但没有消失，而且自己的听力也有些下降。不安的小王来到医院检查，却只得到了“学习压力过大，注意休息”的结果。随着时间的推移，小王虽然调整了作息，但耳鸣的声音却始终围绕着他，仿佛有一群野蜂在他的身边旋转飞舞，听力的下降也似乎有加重的趋势。之后，家中的一位表妹也出现了类似的症状，此前家中仅有外婆听力不好，因为年龄较大而被忽略，未曾检查治疗。在与医生详细沟通之后，最终进行了耳聋基因的检测，发现了线粒体DNA1555A＞G突变，可能是导致耳聋的罪魁祸首。经过医生详细的介绍，小王这才回想起，在发病前三个月，曾因肠胃疾病，服用过一些抗生素药物。什么是线粒体DNA1555A＞G突变？线粒体DNA1555A＞G（简称m.1555A＞G）突变是一种可导致耳聋的线粒体遗传病。线粒体是存在于细胞中的一种双层膜细胞器，是细胞有氧呼吸的主要场所，为细胞生存和活动提供能量，拥有其独立的遗传物质即mtDNA，m.1555A＞G突变使其编码的12SrRNA1555位点的碱基由A变成了G，与相邻核苷酸序列上的1494位点C碱基形成了一个新的C-G碱基对，12SrRNA结构的改变影响了核糖体小亚基的翻译功能，阻碍了线粒体中蛋白质的合成，影响线粒体的供能作用，进而出现相应的症状。此外12SrRNA结构改变也为氨基糖苷提供了结合位点，突变携带者常在使用氨基糖苷类药物后发生反应，尤其当存在其它耳聋基因同时发生突变时，哪怕仅仅一针的剂量即可导致耳聋（一针致聋），所以也被称为氨基糖苷类耳聋。线粒体DNA1555A＞G突变会造成哪些症状和表现?m.1555A＞G突变患者的典型症状是双侧耳对称性听力损失，包括听力下降和完全耳聋，在高频率声音中症状表现更加严重，多伴永久性耳鸣。发病年龄常见于青年和成年阶段，发病年龄越小，听力损失程度越严重，从第一次感受到听力损失直至完全丧失听力往往历经了一段漫长的时间，可长达十年之久。部分患者随着年龄增长，听力下降会更加明显。在极少数患者中，m.1555A＞G突变还可诱发耳蜗以外组织的异常，如肌肉细胞线粒体形态改变与肌肉功能障碍。为什么有些线粒体DNA1555A＞G突变携带者没有出现上述症状？m.1555A＞G突变的症状在不同人中有很大的差异，从严重的儿童学语前听力损失，到成人期进行性听力损失，甚至部分携带者根本没有听力损伤。这种症状的差异源于线粒体疾病的阈值效应，当细胞内突变mtDNA和正常mtDNA的比值超过某一阈值时，线粒体供能满足不了该细胞和组织的需求，便会出现相应的症状。突变mtDNA比值越高，身体组织能量需求越大，出现症状的可能性越大，症状也越严重，反之低于该处阈值便不会出现症状。m.1555A＞G突变可与其它基因突变产生相互作用协同，促进耳聋症状的发生，如核基因TRMUA10S突变和其它线粒体耳聋基因突变，m.1555A＞G突变单独存在时发病概率较低。线粒体DNA1555A＞G突变，氨基糖苷类药物会造成哪些影响？氨基糖苷与m.1555A＞G突变结合可加重耳聋程度。通常在接触基糖苷后三个月内出现第一次听力损失症状，听力损失的过程同样呈现渐进性，但耳聋发生率及严重程度与接触氨基糖苷的年龄无关。没有接触过氨基糖苷的突变携带者更倾向于发生轻度听力损失或无症状，发病年龄往往更迟。哪些线粒体突变与耳聋有关？目前已知导致耳聋的线粒体基因突变位点主要位于tRNA和12SrRNA上，其中，m.1555A＞G突变是我国最常见的导致线粒体耳聋的线粒体基因突变，人群中突变率约为1%-3%，在非综合征性耳聋患者中的综合突变频率约为5.21%，我国该突变携带者约占全世界的72.6％。线粒体DNA1555A＞G突变在家族中如何遗传？m.1555A＞G突变可向后代遗传，但是与核基因组遵循孟德尔遗传规律不同，该突变只能由母亲遗传给子代，若父亲携带突变则不会向后代遗传，这种规律被称为“母系遗传”，是由于受精卵中的mtDNA全部来自于母亲的卵子，而来自父亲的精子mtDNA在受精前/后被清除。既然是“母系遗传”，那么母亲携带线粒体DNA1555A＞G突变，子女也一定会携带该突变么？一定会发病吗？子女会携带，但是不一定会发病。在人体细胞分裂和卵子形成的过程中，突变mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生变化，同时携带突变mtDNA和野生型mtDNA的母亲也可能产生不含突变的卵子，生育出不携带突变的小孩，这一概率与母亲体内突变mtDNA的比例有关。然而，目前大部分线粒体DNA1555A＞G突变携带者体内突变mtDNA比值都很高，甚至完全不含正常mtDNA,自然生育的情况下生育出不携带突变小孩的概率很低。对于线粒体DNA1555A＞G突变，我们如何防治？耳聋患者如何治疗目前临床上并没有有效的治疗手段，主要通过以下两点帮助减轻患者症状：1)终生禁止氨基糖苷类药物的使用，避免氨基糖苷刺激耳聋的发生发展。常见的氨基糖苷类药物有（按耳毒性从大到小）：新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素、依替米星等。2)佩戴助听器或者人工耳蜗植入可改善部分患者的听力，已有研究证实为听力尚未完全丧失的m.1555A＞G突变儿童佩戴助听器有助于其语言功能的发展。产前预防后天的治疗难以达到理想的效果，最有效的解决方法就是推广热点基因突变的筛查，有相关突变家族史的高风险人群应进行孕前基因筛查和生育指导，避免遗传性耳聋患儿的出生。明确遗传学病因诊断至关重要。1)m.1555A＞G突变女性携带者，如果能够明确其它协同致病的基因突变（核基因/线粒体基因），可以通过产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断技术来选出不含其它核基因突变的胚胎，降低新生儿发病的概率。产前诊断是在孕18～22周通过羊膜腔穿刺术获取羊水，孕26-28周脐带穿刺获得脐血，或者在孕早期抽取少量绒毛，以这些母亲样本的突变情况来预测胎儿的基因突变情况和发病风险。胚胎植入前遗传学诊断(PGD)通过检测胚胎的卵裂球或滋养层细胞，筛选出不含协同致病基因突变的胚胎，再移植入子宫继续妊娠，从而降低后代发病的概率。2)对于未明确协同致病因素的mtDNA1555A＞G突变母亲，有望通过线粒体置换技术来生育健康后代。线粒体置换技术是将m.1555A＞G突变携带妈妈卵子的细胞核移植到去核的健康线粒体捐赠者卵胞浆中获得的重构卵母细胞，与携带者丈夫精子进行受精，从而获得重构胚胎也就是通常说的“三亲胚胎”（含有父母的细胞核DNA+捐赠的线粒体DNA），可防止突变线粒体DNA向下一代传递。2015年英国立法批准线粒体置换技术临床用于预防严重的线粒体遗传病，目前我国尚未批准线粒体置换的临床应用，需要更多的研究数据证实其安全性和有效性。该技术未来有可能成为同质性线粒体DNA突变（包括m.1555A＞G）携带女性生育健康孩子的最佳选择。

60%的耳聋是由耳聋基因突变导致的遗传性耳聋，其中约70％为非综合征性耳聋。那其他的30%的综合征型耳聋，即除了听力损失，还存在身体其他器官出现问题。下面我们就来介绍常见的几种综合征性耳聋。鸟面综合征（treachercolllins）：TreacherCollins综合征（TreacherCollinssydrome，TCS），是由胚胎期第一、二鳃弓发育不全所致的颌面骨发育不全及耳聋综合征。·典型特征：包括眼睑下斜、面骨发育不全（尤其是下颌骨和颧骨）、外耳和中耳畸形、传导性耳聋等，其他表现有腭裂、气道功能障碍、后鼻孔闭锁、舌后坠及牙畸形等。·绝大部分是常染色体显性遗传（99%）·近60%的病例为散发病例，患者没有明确的家族史，是由新生突变致病，但患者若结婚生子，后代有50%的患病概率；遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征：（Usher综合征）以先天性感音神经性耳聋、渐进性视网膜色素变性（多为儿童期末至青春期发病）而致的视野缩小、视力障碍为主要表现的一种遗传性疾病。Usher综合征的典型临床表现为听力障碍及视网膜色素变性。根据听力损失程度、视力或视野受损的发病时间及程度，Usher综合征分为3型，其中以I型和II型在临床上最为常见，各占40%-45%左右；III型少见，占5%~15%。听力-色素综合征：（waardenburgsyndrome综合征）听力-色素综合征，简称WS，临床表现以感音神经性耳聋和色素分布异常（眼睛、皮肤和毛发的色素异常）为主要特征。此外，部分患者伴有内眦异位（宽眼距）、连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常；亦可伴有四肢骨骼肌肉发育缺陷、先天性巨结肠等。临床表现:1、内耳畸形：约有50%～60%WS患者可有内耳畸形，其中前庭池、半规管畸形最常见，部分患者可同时伴有耳蜗畸形，多表现为耳蜗扁平且转数少一圈（耳蜗分隔不全III型）。2、虹膜异色：单眼（全部/部分）或双眼（全部/部分）虹膜颜色异常，多为亮蓝色或灰蓝色（蓝眼睛）3、皮肤色素异常：面颈部和（或）躯干、四肢大量棕褐色雀斑沉着，亦有部分患者表现为局部皮肤白斑等。4、毛发色素异常：白额发或少白发，亦可表现为眉毛和体毛的早白现象。5、内眦异位：表现为宽眼距，可伴有连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常。6、四肢骨骼肌肉发育异常:表现为肢体肌肉发育不良、肘（指）关节挛缩。7、巨结肠:先天性巨结肠或胃肠道闭锁，需在新生儿或婴幼儿期进行手术干预。耳聋-蓝巩膜-脆骨综合征又称VanderHoeve综合征，以听力下降、蓝巩膜和骨质脆弱易骨折为主要特征，是一种常染色体显性遗传性疾病。临床特征：1、骨密度减低导致的反复多次骨折。X线显示受累骨骼骨皮质变薄，骨质广泛疏松。2、超过50%的患者在40岁时出现听力下降，耳聋性质为传导性或混合性聋，听力下降呈渐进性。3、巩膜异色，颜色可为蓝色或灰色。耳聋甲状腺肿综合征（pendred综合征）综合征是由SLC26A4基因的有害变异引发的。临床症状：1、感音神经性耳聋大部分患Pendred综合征的患者，出生后听力损失的程度为重度-极重度。少数患者会在几岁的时候发生听力下降，这部分患者可能是在感冒或身体发生剧烈碰撞之后发生，并且听力进行性下降，直至重度-极重度听力损失。2、Mondini畸形通过颞骨CT可见前庭水管扩大，耳蜗可见Mondini畸形（耳蜗的顶转和中转融合）；颅脑核磁可见内淋巴囊肿大，前庭水管扩大。3、甲状腺肿是Pendred综合征的一个重要特征，约73%~83%的Pendred综合征患者有甲状腺肿。通常在青春期出现，一般20~30岁时甲状腺肿最显著，甲状腺肿的大小与听力障碍程度无关。鳃—耳—肾综合症（Alport综合症）Alport综合征（Alportsyndrome）亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传，其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传Alport综合征，患者几乎均在30岁前出现肾衰竭。

背景介绍脆性X综合征(FragileXSyndrome)是最常见的智力障碍遗传学病因之一，其发病率仅次于唐氏综合征，也是目前已知，引起自闭症的最常见的单基因遗传病。脆性X综合征的致病基因是位于X染色体q27.3区段的FMR1，其5’非编码区存在一段CGG三核苷酸串联重复序列，当重复数异常增加时可能导致FMR1基因的启动子被高度甲基化，引起基因沉默，从而无法正常转录和翻译脆性X智力低下蛋白，进而影响后续信号通路，最终影响神经突触可塑性和连通性，导致智力障碍等一系列脆性X综合征的临床表现。FMR1基因CGG重复数的不同会呈现出对应的临床表现，且重复数会随传代过程不断增多：疾病特征不同的CGG重复数表现为不同疾病：◆前突变：~20%女性前突变携带者，表现为脆性X相关原发性卵巢早衰（是最常见的原发性卵巢早衰遗传学病因）、卵巢储备下降、卵巢刺激反应不良、不孕等。~40%男性及~16%女性前突变携带者，在50岁后表现出脆性X相关震颤/共济失调综合征，是一种与意向性震颤、小脑共济失调、神经病变和认知能力衰退相关的神经退行性疾病。有研究发现前突变携带者更易表现出行为异常，如注意力缺陷多动障碍、焦虑、轻微社交障碍，并可能出现睡眠呼吸暂停、偏头痛、纤维肌痛和甲状腺功能减退等症状。◆全突变：男性表现为中重度智力障碍，部分女性表现为轻中度智力障碍60%的男性以及20%的女性存在自闭症、多动症、焦虑、攻击高等临床表现。其他临床表现为面部异常（长脸、宽前额、高上颚、招风耳）、平足、大睾丸；可能伴有不同程度的结缔问题，如关节伸缩性变大，特别是手指、双关节拇指等；还可能伴有斜视、胃肠道问题、肥胖、癫痫等。●筛查建议1  对于卵巢早衰人群，建议进行脆性X筛查，明确/排除脆性X相关原发性卵巢早衰可能性2  对于智力障碍人群，建议进行脆性X筛查，明确/排除脆性X综合征可能性专家指南：考虑到脆性X变异的特殊性，指南建议使用三引物PCR（TP-PCR）作为检测FMR1基因CGG重复数首选检测手段。

超声软指标（ultrasoundsoftmarkersUSM)是指孕妇们在超声产检时一些细微的发现，绝大多数并不代表胎儿异常，但是软指标的出现可能提示胎儿非整倍体的风险提高，应当引起我们的关注。常见的中孕期超声软指标有：①　侧脑室增宽②　后颅窝增宽③　脉络丛囊肿④　鼻骨缺失或发育不良⑤　颈部皱褶增厚⑥　心室内强回声灶⑦　泌尿系扩张⑧　肠管回声增强⑨　单脐动脉⑩　长骨短根据2021年美国母胎医学会(SocietyforMaternal-FetalMedicine，SMFM)颁布的关于胎儿软指标的临床处理指南，以及解放军总医院第一医学中心超声诊断科课题组发布的国内专家共识《五个常见产前超声软指标临床处理路径》等其它相关文献。建议对于中孕期发现的以下“超声软指标”，作如下解读和处理。一.轻度侧脑室增宽 ➢诊断标准：轻度侧脑室增宽指在胎儿的侧脑室水平横切面上测量侧脑室最宽处内径≥10mm，但＜15mm。相关因素：特发性、染色体异常、遗传综合征、宫内感染（巨细胞病毒感染、弓形虫感染）、颅内出血、中脑导水管梗阻。随着侧脑室增宽程度的增加，胎儿异常的风险升高.➢处理： 1 孤立性轻度侧脑室增宽，若侧脑室宽度＜13mm，需要产前咨询，进行介入性产前诊断（染色体核型分析及染色体微阵列分析，必要时进行宫内感染检测）。若侧脑室宽度≥13mm，需行MRI检查。 2合并异常或可疑异常的轻度侧脑室增宽，需要进行产前咨询及MRI检查。 3介入性产前诊断结果正常的患儿，后续需随访，必要时行MRI检查。结果异常的患儿，需要进行遗传咨询、知情选择。二.后颅窝池增宽➢诊断标准：后颅窝池测量值≥10mm。➢处理：1.孤立性后颅窝池增宽与非整倍体异常无关。无需行产前诊断。2.每隔1-2周B超测量其深度,观察积液量的变化，若颅后窝积液≤10mm,小脑大小形态正常,可能为正常变异。3.对积液>10mm在妊娠29-32周不消退,需密切观察其变化,注意测量小脑半球的大评估小脑发育情况，应行胎儿心脏彩超检查及其他部位的发育情况,如何并其它异常时，可行染色体核型分析。4.积液大于15mm胎儿畸形的可能性大,超声检查可能有误差,应行核磁共振检查,确定小脑蚓部、小脑半球、四脑室是否正常。三．脉络丛囊肿解读：见于1-3%正常胎儿，脉络丛囊肿与18-三体综合征相关，孤立性脉络丛囊肿预后良好。早期研究表明，孤立性的脉络丛囊肿存在1/400到1/200的18-三体风险。处理：孤立性的脉络丛囊肿，可建议行无创产前检测（non-invasiveprenataltesting，NIPT）；若合并其他异常，需要遗传咨询，进行介入性产前诊断（染色体核型分析及染色体微阵列分析）。四．鼻骨缺失或发育不良解读：妊娠中期胎儿鼻骨发育不良的定义是胎儿双顶径(BPD)/鼻骨(NB)比值≥10、鼻骨长度≤2．5mm、鼻骨短于同孕周的第2.5百分位数或0．75中位数。正常妊娠中胎儿鼻骨缺失或发育不良的发生率是0．1%～1．2%，其与21-三体密切相关，有研究得出鼻骨缺损预测21三体风险的似然比为83,在所有指标中敏感性最高。➢处理：孤立性的鼻骨发育不良，应当行无创或有创产前检测，排除21-三体的可能性，若结果为阴性，无需进一步评估。Normalrangesfornasalbonelengths(inmillimeters)(n=3537)五．颈部褶皱（NF）增厚➢解读：NF增厚诊断标准：妊娠14-21周，中线上枕骨外缘至皮肤外缘的距离≥6mm.颈部皱褶是最早发现的21-三体超声软指标之一，也是迄今为止最具特异性的软指标之一，当NF(NT)增厚时，胎儿罹患染色体疾病（21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、Turner综合征、三倍体、微缺失/微重复综合征、Noonan综合征等单基因病）、结构畸形（先天性心脏病、骨骼发育不良、膈疝等结构发育异常等）的风险增加。颈部褶皱越厚，胎儿异常的风险越高.但是孤立性胎儿颈部皱褶增厚出现胎儿非整倍体的风险不高。➢处理：结合孕妇情况行无创产前检测或羊水穿刺，及进一步系统超声检查及胎儿心脏超声检查。六.胎儿心室内强回声灶➢解读：心室内强回声灶是指心室内出现点状、灶状强回声，回声强度等于或强于周边骨骼回声，直径多为l~6mm，后方不伴声影，可能由心室内乳头肌钙质沉积或心室内腱索的局部增粗所致，不属于心脏病理现象，孤立性心室内强回声灶无病理意义，大多会在晚孕期自然消退。有研究显示，右心室内多个EIF可能有显著意义。➢处理：1.孤立性心室内强回声灶，只需常规产检。2.如果合并其他结构或软指标异常，需要介入性产前诊断（染色体核型分析及染色体微阵列分析）。七．泌尿系扩张➢解读：胎儿泌尿道扩张主要为肾盂扩张，发生率约1%～2%，是最常见的暂时性发现。胎儿泌尿道扩张也可能提示胎儿肾脏或泌尿道异常，或是21-三体的一个标志，但是风险较低（似然比LR:1.08）。➢处理：1，孤立性肾盂分离4～7mm，建议晚孕期超声复查。2，孤立性肾盂分离≥7mm，建议个体化的超声随访评估并且规划产后随访。八．肠管回声增强肠管回声增强指在孕期出现胎儿肠管回声与周围的骨骼回声相近或强于骨骼回声，可以出现在位于下腹部中央的小肠肠管，也可以出现在沿腹腔周边呈带状走行的结肠肠管，以前者多见。肠管回声增强的发生原因尚不清楚，可见于正常胎儿，亦可见于非整倍体染色体异常、囊性纤维病、胎儿宫内感染、肠道梗阻、羊膜腔出血、生长受限胎儿等。➢处理：1.孤立性的肠管回声增强，可行TORCH等检测及NIPT检查，若结果正常，后续随访。2.合并其他结构或软指标异常的肠管回声增强，需要进行介入性产前诊断（染色体核型分析、染色体微阵列分析、宫内感染排查，必要时除外遗传综合征）。结果正常者后续随访。九．单脐动脉➢解读：脐带内仅见一条脐静脉与一条脐动脉。据报道所有单胎中胎儿单脐动脉的发生率为0．25%～1%，在双胎妊娠中高达4．6%。对于孤立性胎儿单脐动脉，非整倍体风险并未增加。单脐动脉最常合并的异常是胎儿心血管及泌尿系统异常，因此当超声发现单脐动脉时应细致评估胎儿有无其他结构异常尤其是胎儿心脏系统及泌尿系统。有一些研究显示孤立性单脐动脉与死胎及胎儿生长受限相关，但是另一些研究则认为，存在孤立性单脐动脉的胎儿生长受限的发生率并未增加，尽管研究结论存在矛盾，美国母胎医学会还是主张对于合并单脐动脉的孕妇在妊娠晚期加强监护及评估，防范胎儿生长受限及死胎。➢处理：1行详细的结构超声检查，尤其心脏系统及泌尿系统。2监测胎儿生长发育。十．胎儿肱骨、股骨偏短➢诊断标准：＜相应孕周的第3百分位数，与胎儿21-三体相关（肱骨偏短特异性更高）（LR:1.2-2.2）,与IUGR、骨骼系统发育不良有关。➢处理：对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性肱骨、股骨或两者偏短的妇，建议评估21-三体的可能性。2.重点排除胎儿骨骼系统发育不良。3.针对胎儿生长发育于晚孕期复查超声。以上可见，筛查结果阴性后发现孤立性超声软指标时，胎儿非整倍体的风险仍很低，患者无需过分担忧。作为超声科医师，我们需要仔细检查胎儿所有结构，必要时建议患者进行染色体检查，同时动态观察软指标变化情况，与患者沟通时应当进行心理疏导，避免引起患者过分焦虑。

大量的循证医学证据表明：我们坚信母乳喂养是婴儿最佳的营养起点，并全力支持世界卫生组织的建议，即在婴儿出生后的头6个月内纯母乳喂养，然后引入足够的营养辅食，并持续母乳喂养至两岁。我们也认识到，有时父母可能因种种原因不能母乳喂养。我们建议您向医疗保健专家咨询如何喂养你的宝宝，并就何时引入辅食寻求建议。如果您选择不母乳喂养，请记住这样的决定可能很难逆转且会产生社会和经济影响，不必要地引入部分奶瓶喂养将会影响母乳的供应。